抗癌管家提示:秋高气爽，丹桂飘香。2019年9月18日-22日，第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会在美丽的鹭岛之滨厦门隆重召开。本届大会的主题为“创新精准研究 探索智慧医疗”。在2019年9月19日下午的乳腺精准治疗专场对“后曲妥时代抗HER2二线治疗选择”进行了激烈的讨论。来自中国医科大学附属第一医院的石晶教授和浙江省肿瘤医院的陈占红教授分别就“更换TKI”和“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗”两大主题展开陈述，现场同时邀请到多位乳腺癌临床专家就这一话题展开深入讨论。

石晶

副主任医师、副教授

中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年委员会委员

中国实用妇科与产科杂志编委

辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会委员

辽宁省医学会医疗事故技术鉴定专家库成员

陈占红

主任医师

浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会委员

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

后曲妥时代抗HER2二线治疗:更换TKI

讲者:中国医科大学附属第一医院的石晶教授

石晶教授从作用机制、临床数据和实际工作中的其他考量三个方案对TKI和PH双靶方案进行对比。

从机制上而言，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗机制互补，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导，其中同源二聚体在HER2的驱动作用中权重较大。但对于曲妥珠单抗耐药患者，妥妥双靶是否只发挥了“单妥”的作用?值得探索。

从临床数据上而言，曲妥珠单抗联合卡培他滨对比帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合卡培他滨的Ⅲ期研究并未证实两组的PFS有统计学差异。拉帕替尼的研究显示，曲妥珠单抗耐药的患者，二线换用拉帕替尼可以延长PFS。吡咯替尼Ⅲ期 PHENIX 研究在今年ASCO大会进行口头报告，结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨对比卡培他滨单药，可以显著延长PFS。从上述临床数据可知，曲妥珠单抗耐药的患者，TKI 较PH有优势。

最后，关于实际工作中的其它考量，如是否可以抑制脑转移灶进展?是否可以减少脑转移发生?WBRT前的脑转移者拉帕替尼+卡培他滨治疗HER2+MBC的Ⅱ期前瞻性LANDSCAPE研究证实，CNS转移灶的ORR达到65.9%，远高于既往文献中报道的数据(ORR 27%~50%)。PHENIX 研究也显示，吡咯替尼方案可有效抑制脑转移进展。而CLEOPATRA研究并未入组有脑转移患者。在是否可以减少脑转移发生率的对比上，BIG 1-01显示，辅助应用曲妥珠单抗明显改善DFS，却未能减少脑转移的发生;APHINITY研究也显示，加用帕妥珠单抗虽然可以明显改善DFS，亦未减少脑转移的发生。而PHENIX研究显示，吡咯替尼可以减少脑转移的发生，基线无脑转移的患者，吡咯替尼联合卡培他滨组和卡培他滨组出现新发脑转移的比例分别为1.2%和3.6%。因此，在抑制脑转移灶进展和减少脑转移发生率上，TKI均较妥妥双靶有优势。

后曲妥时代抗HER2二线治疗:升阶为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗

讲者:浙江省肿瘤医院的陈占红教授

曲妥珠单抗的问世改变HER2阳性晚期乳腺癌疾病进程，但在给HER2阳性乳腺癌患者巨大的希望的同时，临床同样面临着困惑，接受曲妥珠单抗治疗后约一半的转移性乳腺癌患者在1年左右发生疾病进展，这就意味着很多HER2阳性的晚期乳腺癌患者需要接受二线治疗。而石晶教授也介绍了妥妥双靶的作用机制，当然TKI与PH方案的作用机制不同，但对于HER2阳性乳腺癌的二线治疗选择，我更倾向于选择PH方案，因为PH方案除了能够靶向HER2方案外，还有ADCC作用。

曲妥珠单抗的出现改变了HER2阳性晚期乳腺癌的自然病程，但仍有部分患者在一年左右出现疾病进展，这部分患者的疾病进展可能就是因为出现了耐药，而耐药出现的机制是非常复杂的，各临床研究对曲妥珠单抗的耐药有不同的定义，一般会根据DFS和PFS的时间来进行定义。而耐药也分为原发性耐药和继发性耐药。而抗HER2二线治疗方案不仅适用于初治IV期乳腺癌的一线治疗进展后的二线治疗，而且辅助或新辅助治疗后无病生存期<1年时间出现疾病进展的患者，按照国内外指南，亦要求按照二线治疗的方案进行治疗。

TKI类药物，仍需等待证据

EGF研究显示，拉帕替尼+卡培他滨对比卡培他滨单药可以延长PFS，奠定了拉帕替尼+卡培他滨在二线治疗当中的地位，而且CSCO乳腺癌诊疗指南也对该方案进行了I级推荐。在T-DM1出现之前，这确实是不错的选择，但这并非目前的最优方案。临床试验结果显示，该方案的OS没有获益(15周vs 15周)。再看看其他的临床试验，LUX-Breast 1研究中，阿法替尼与曲妥珠单抗相比未能改善PFS，且OS显著缩短(19.6个月 vs 28.6个月)。而国产吡咯替尼联合卡培他滨 vs 拉帕替尼联合卡培他滨的Ⅰ/Ⅱ期研究虽然显示出吡咯替尼组的ORR有优势，但是仔细研读这项临床试验，独立影像学评估的中位PFS仅有12.6个月，这与研究者评估中位PFS的18.1个月相差较大，且这项研究的主要终点是ORR。再仔细分析试验组中接受过曲妥珠单抗抗HER2治疗的患者仅36例，

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