本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年11期1211-1216页

作者:宗丽菊，向阳

基金项目:国家自然科学基金(，);中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2017-I2M-1-002);北京协和医学院研究生创新基金项目(2017-1002-1-13)

作者单位:中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇

产科协和转化医学中心，北京

通讯作者:向阳，电子信箱:

宫颈癌是女性第4大常见恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤。根据最新癌症相关统计数据，我国每年宫颈癌新发病例约10万例，约3万人死于宫颈癌。大部分早期宫颈癌可以通过手术治疗获得治愈，局部晚期宫颈癌最主要的治疗手段是同步放化疗，而晚期及复发宫颈癌的治疗手段有限，5年生存率不到20%。除了传统的手术、放疗和化疗外，抗血管生成靶向治疗和肿瘤免疫治疗取得了显著的疗效。靶向药物贝伐单抗联合化疗显著提高了晚期宫颈癌的总体生存期，已经被批准用于晚期宫颈癌的治疗。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，在肿瘤治疗中取得了突破性的进展。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的2019年宫颈癌临床实践指南(第1版)推荐，派姆单抗可用于程序性死亡蛋白1配体(PD-L1)阳性或错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)/高度微卫星不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)的复发或转移性宫颈癌的二线治疗(2A)。2018年6月12日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准程序性死亡蛋白1(programmed cell death1，PD-1)抑制剂派姆单抗(Pembrolizumab，商品名Keytruda)用于晚期及复发宫颈癌的治疗。

本文将对免疫治疗在宫颈癌中的研究进展做一综述，重点介绍免疫检查点抑制剂在局部晚期、晚期及复发宫颈癌中的研究进展，并对宫颈癌免疫治疗未来的发展方向进行述评并提出建议。

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宫颈癌免疫治疗

根据作用机制，肿瘤免疫治疗的方法主要包括非特异性免疫调节剂(如干扰素、白介素)、肿瘤治疗性疫苗、过继细胞免疫疗法以及抗体免疫治疗。宫颈癌治疗性疫苗主要是以HPV的E6和E7为靶点，如DNA疫苗、重组载体疫苗等，目前有多项正在进行的宫颈癌治疗性疫苗，但大多处于Ⅰ或Ⅱ期阶段，尚未获得批准用于宫颈癌的临床治疗。过继性细胞免疫治疗是将体外激活或基因修饰后的免疫细胞扩增，获得足量具有抗肿瘤活性的免疫细胞，然后输入肿瘤患者，以放大肿瘤患者体内的细胞免疫功能。过继细胞主要有细胞因子诱导的杀伤细胞、自然杀伤细胞、自体肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)、T细胞受体修饰的T 细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体T 细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)。Stevanovic等报道，9例晚期或复发宫颈癌患者在接受了TIL过继T细胞疗法后，2例完全缓解，1例部分缓解。Zsiros等认为，过继T细胞疗法是晚期宫颈癌治疗中非常有前景的挽救治疗方法。但过继性T细胞的制备对实验室条件要求较高，目前仍处于试验阶段，尚未获得FDA的批准。

以免疫检查点抑制剂为代表的抗体免疫治疗成为近年来的研究热点。免疫检查点是免疫系统中的调节分子，在免疫耐受、肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。根据其发挥的作用，分为刺激性免疫检查点(正性调节分子)和抑制性免疫检查点(负性调节分子)。抑制性免疫检查点有多种，如PD-1及PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA)、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3，TIM-3)、B7家族成员B7-H3(B7 homolog 3，B7-H3)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)以及吲哚胺2，3-双加氧酶1(Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1)等。CTLA-4抑制剂Ipilimumab(商品名Yervoy)最早于2011年3月被美国FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗。PD-1/PD-L1抑制剂通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，激活免疫系统，从而达到清除肿瘤细胞的作用。目前，被批准用于临床肿瘤治疗的PD-1抑制剂有Pembrolizumab(Keytruda)和Nivolumab(Opdivo)，获批的PD-L1抑制剂有Atezolizumab(Tecentriq)、Duravulumab(Imfinzi)、Avelumab(Bavencio)。Keytruda和Opdivo被批准用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、经典型霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞癌等。2017年5月23日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab治疗MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的实体瘤。这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物。2018年6月12日，美国FDA批准Pembrolizumab用于治疗化疗过程中或化疗后疾病进展并且肿瘤组织PD-L1表达阳性的晚期或复发宫颈癌。

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